Многие формы этой патологии сопровождаются повышенной секрецией надпочечниками мужских половых гормонов (андрогенов), в результате чего у женщин адреногенитальный синдром обычно сопровождается развитием вирилизации, то есть мужских вторичных половых признаков (рост волос и облысение по мужскому типу, низкий тембр голоса, развитие мускулатуры). В связи с этим раньше эта патология носила название «врожденный адреногенитальный синдром».
Определение и актуальность патологии
Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) представляет собой группу наследственных заболеваний, проявляющихся первичной хронической надпочечниковой недостаточностью и патологическими состояниями в виде нарушений половой дифференцировки и полового развития или преждевременным половым развитием.
Существенное место в этой проблеме занимают неклассические варианты патологии, проявляющиеся впоследствии такими репродуктивными нарушениями, как невынашивание беременности и бесплодие. Суммарная частота встречаемости классических форм заболевания достаточно высокая. Чаще страдают люди европеоидной расы.
В типичных вариантах среди различных групп населения ВДКН у новорожденных детей выявляется с частотой 1:10 000-1:18 000 (в Москве — 1:10 000). Причем, если в монозиготном (оба аллеля в генотипе одинаковые) состоянии он встречается со средней частотой 1:5 000-1:10 000, то гетерозиготный адреногенитальный синдром — с частотой 1:50.
При отсутствии своевременной диагностики и неадекватной заместительной терапии возможны тяжелые осложнения. В этих случаях, как правило, прогноз заболевания неблагоприятный. Он представляет собой угрозу для здоровья и жизни всех больных, но особенно опасен адреногенитальный синдром у детей в периоде новорожденности. В связи с этим с проблемой ВДКН и оказанием консультативно-лечебной помощи приходится сталкиваться врачам различных специализаций — в гинекологии и акушерстве, в педиатрии, в эндокринологии и терапии, в детской и взрослой хирургии, в генетике.
Адреногенитальный синдром у девочек встречается значительно чаще, по сравнению с мальчиками. У последних он сопровождается лишь незначительной клинической симптоматикой по типу чрезмерно раннего (преждевременного) развития фенотипических вторичных половых признаков.
Мнение врача:
Адреногенитальный синдром (АГС) – это группа наследственных расстройств, которые приводят к избыточной продукции мужских половых гормонов у женщин. Врачи отмечают, что выявить АГС можно по наличию характерных симптомов, таких как гипертрихоз (избыточное волосяное покрытие), акне, нарушения менструального цикла. Для подтверждения диагноза проводятся лабораторные исследования уровня гормонов.
Облегчить течение заболевания помогают гормональные препараты, коррекция диеты и физическая активность. Важно своевременно обратиться к врачу для диагностики и назначения комплексного лечения, чтобы предотвратить возможные осложнения и улучшить качество жизни пациентов.
Причины и патогенез заболевания
Смысл принципа этиологии и патогенеза заключен уже в определении этой патологии. Причиной ее возникновения является дефект (передающийся по наследству) одного из генов, которые кодируют соответствующие ферменты, принимающие участие в синтезе корой надпочечников стероидов (в стероидогенезе), в частности, кортизола, или транспортных белков коры надпочечников. Ген, регулирующий нормальный синтез кортизола, локализуется в одной паре шестой аутосомы, поэтому тип наследования адреногенитального синдрома — аутосомно-рецессивный.
Это означает, что существуют носители заболевания, то есть группа людей, у которых патологическое состояние носит скрытый характер. Ребенок, отец и мать (каждый) которого имеют такую скрытую патологию, может родиться с явными признаками заболевания.
Главным звеном в механизме развития всех расстройств является нарушенный биосинтез кортизола и его недостаточная продукция из-за дефекта фермента 21-гидроксилаза. Дефицит кортизола, в соответствии с принципом обратной нейрогормональной связи, является фактором, стимулирующим секрецию передней долей гипофиза дополнительного количества адренокортикотропного гормона. А избыток последнего, в свою очередь, стимулирует функцию коры надпочечников (стероидогенез), что приводит к ее гиперплазии.
Надпочечниковая гиперплазия становится причиной активной секреции не только прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, то есть стероидных гормонов, которые предшествуют ферментативной блокаде, но и андрогенов, которые синтезируются независимо от фермента 21-гидроксилаза.
Таким образом, результаты всех этих процессов следующие:
- Недостаток глюкокортикостероида кортизола.
- Высокое компенсаторное содержание в организме адренокортикотропного гормона.
- Дефицит минералкортикоидного гормона альдостерона.
- Избыточная секреция надпочечниками прогестерона, 17-гидроксипрогестерона и андрогенов.
Формы адреногенитального синдрома
В соответствии с видом фермента, ген которого содержит дефект, в настоящее время различают 7 нозологических вариантов синдрома, один из которых представляет собой липоидную (жировую) гиперплазию надпочечников вследствие недостатка протеина StAR /20,22-десмолаза, а остальные шесть возникают вследствие дефекта следующих ферментов:
- 21-гидроксилаза;
- 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа;
- 17-альфагидроксилаза/17,20-лиаза;
- 11-бета-гидроксилаза;
- P450-оксидоредуктаза;
- синтетаза альдостерона.
В среднем в 95% заболевание адреногенитальным синдромом обусловлено дефицитом фермента 21-гидроксилаза, остальные его формы встречаются очень редко.
В зависимости от характера дефектов перечисленных выше ферментов и клинических проявлений в классификации представлены следующие варианты заболевания.
Простая вирильная форма
Подразделяющаяся на врожденную классическую, при которой активность 21-гидроксилазы составляет меньше 5%, и неклассическую, или позднюю пубертатную (активность того же фермента — меньше 20-30%).
Сольтеряющая форма (классическая)
Она развивается при:
- активности 21-гидроксилазы меньше 1%;
- дефиците фермента 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, протекающего у лиц с мужским генотипом с симптоматикой мужского ложного гермафродитизма, а у лиц, имеющих женский генотип — с отсутствием признаком вирилизации;
- дефиците протеина StAR /20,22-десмолаза, проявляющегося у людей с женским фенотипом очень тяжелой формой гиперпигментации;
- недостатке фермента синтетазы альдостерона.
Гипертензивная форма
В которой различают:
- Классическую, или врожденную, возникающую в результате дефицита фермента 11-бета-гидроксилаза и развивающуюся с вирилизацией у людей, имеющих женский фенотип; дефицита фермента 17-альфагидроксилаза/17,20-лиаза — с задержкой роста, спонтанностью полового созревания, при женском генотипе — без симптомов вирилизации, при мужском — с ложным мужским гермафродитизмом.
- Неклассическую, или позднюю — дефицит фермента 11-бета-гидроксилаза (у лиц, имеющих женский фенотип — с симптомами вирилизации), недостаток фермента17-альфагидроксилаза/17,20-лиаза — с задержкой роста и спонтанностью полового созревания, без вирилизации у лиц, имеющих женский генотип, с ложным мужским гермафродитизмом — при наличии мужского генотипа.
Опыт других людей
Адреногенитальный синдром (АГС) – это редкое генетическое заболевание, которое может привести к различным проблемам со здоровьем. Люди, столкнувшиеся с этим синдромом, отмечают важность своевременного выявления заболевания. Раннее обнаружение АГС позволяет начать лечение раньше и облегчить течение заболевания. Одним из способов выявления АГС является генетическое тестирование. Люди, страдающие от этого синдрома, отмечают, что правильное лечение и поддержка специалистов помогают им справляться с симптомами и улучшить качество жизни.
Симптомы патологии
Клиническая симптоматика и нарушения в организме процессов метаболизма характеризуются большим многообразием. Они зависят от типа фермента, степени его дефицита, степени тяжести генетического дефекта, кариотипа (мужской или женский) больного, вида блока гормонального синтеза и т. д.
- При избытке адренокортикотропного гормона
В результате высокого содержания в организме адренокортикотропного гормона, который, являясь конкурентом меланоцитстимулирующего гормона, связывается с рецепторами последнего и стимулирует выработку кожного меланина, что проявляется гиперпигментациями в области половых органов и складок кожи.
- Недостаток глюкокортикостероида кортизола
Приводит к гипогликемическому (пониженное содержание глюкозы в крови) синдрому, который может развиться в любом возрасте при неадекватности заместительной терапии. Особенно тяжело гипогликемия переносится новорожденным ребенком. Ее развитие легко может быть спровоцировано неправильным или нерегулярным (несвоевременным) кормлением или другими присоединившимися заболеваниями.
- При дефиците альдостерона
Стероидный гормон альдостерон является основным минералкортикоидом, который влияет на солевой обмен в организме. Он увеличивает выведение с мочой ионов калия и способствует задержке ионов натрия и хлора в тканях, в результате чего повышается способность последних удерживать воду. При дефиците альдостерона развивается нарушение водно-электролитного обмена в виде «синдрома потери соли». Он проявляется срыгиванием, повторной массивной (в виде «фонтана») рвотой, увеличением суточного объема мочи, обезвоживанием организма и выраженной жаждой, снижением показателей артериального давления, увеличением числа сердечных сокращений и аритмиями.
- Избыточная секреция андрогенов
В период эмбрионального развития плода с женским кариотипом (46XX) является причиной вирилизации наружных половых органов. Выраженность этой вирилизации может быть от 2-й до 5-й степени (в соответствии со шкалой Прадера).
- Избыточный синтез надпочечниками андрогенов
Избыток дегидроэпиандростерона, андростендиона, тестостерона после рождения вызывает у мальчиков преждевременное изосексуальное половое созревание, проявляющееся увеличением полового члена и эрекциями. Преждевременное половое развитие девочек при адреногенитальном синдроме происходит по гетеросексуальному типу и проявляется увеличением и напряжением клитора.
У детей мужского и женского пола уже к 1,5 – 2-годичному возрасту отмечается появление угревой сыпи, рост волос на лобке и огрубение голоса. Кроме того, происходит ускорение линейного роста, но, в то же время, дифференцировка костной ткани более быстрая, чем ее линейный рост, в результате чего уже к 9 – 11-летнему возрасту происходит закрытие костных эпифизарных ростковых зон. В конечном итоге в результате этого дети остаются низкорослыми.
- Сольтеряющая (классическая) форма
Самая тяжелая форма адреногенитального синдрома, которая у детей, как мужского, так и женского пола, проявляется уже в первые дни и недели после рождения медленным ростом массы тела, «фонтанирующей» повторной рвотой, отсутствием аппетита, болями в животе, срыгиванием, пониженным содержанием в крови ионов натрия и повышенным — ионов калия. Потери хлористого натрия (соли), в свою очередь, приводят к обезвоживанию организма и усугубляют частоту и массивность рвот. Снижается масса тела, появляются вялость и затруднение сосания. В результате отсутствия или несвоевременного и неадекватного проведения интенсивной терапии возможно развитие коллаптоидного состояния, кардиогенного шока с летальным исходом.
- При вирильной и сольтеряющей формах
Внутриутробная гиперандрогения способна настолько стимулировать вирилизацию наружных половых органов, что у девочек к рождению выявляются различной степени сращение мошоночного шва и увеличенный клитор. Иногда наружные половые органы девочки имеют даже полное сходство с мужскими, в результате чего персонал в роддоме ее регистрирует, а родители воспитывают как мальчика. У мальчиков же наружные половые органы соответствующие, иногда величина полового члена может быть несколько большей.
После рождения, как у девочек, так и у мальчиков происходит нарастание клинических проявлений избытка андрогенов — увеличение темпов созревания костной ткани и физического развития, а также увеличение размеров клитора и его напряжение у девочек, увеличение размеров полового члена и появление эрекций у мальчиков.
- Проявление неклассической формы болезни
Отмечается в 4 – 5-летнем возрасте только в виде преждевременного роста волос в подмышечных и лобковой областях. Другой клинической симптоматики этой формы не бывает.
- При гипертензивной форме
Характерным для гипертензивной формы является повышенное артериальное давление, которое возникает вторично в результате компенсаторного увеличения концентрации дезоксикортикостерона, являющегося второстепенным минерлокортикоидостероидным гормоном коры надпочечников. Под его влиянием происходит задержка в организме солей натрия и, соответственно, воды, что приводит к увеличению объема циркулирующей крови. Иногда возможно одновременное уменьшение солей калия, сопровождающееся мышечной слабостью, нарушениями ритма сердца, повышенной жаждой на фоне увеличения суточного диуреза, нарушением кислотно-щелочного состояния крови.
Диагностика
В настоящее время существуют возможности диагностики при планировании беременности (при сохраненной фертильности), в пренатальный и неонатальный периоды. Первые два вида диагностики осуществляются в случаях наличия анамнестических или клинико-лабораторных данных, позволяющих предположить возможность наличия соответствующей наследственной патологии у родителей или плода.
В целях выявления степени риска для будущего плода на этапе планирования беременности у мужчин и женщин проводятся пробы с адренокортикотропным гормоном. Они позволяют подтвердить или отвергнуть наличие гетерозиготного носительства или неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников.
Клинические рекомендации в отношении диагностики в пренатальный период (внутриутробного развития плода) включают:
- Генетический анализ на адреногенитальный синдром, который заключается в исследовании в первом триместре беременности ДНК клеток хорионических ворсин, во втором триместре — в молекулярно-генетическом анализе ДНК клеток, содержащихся в околоплодных водах, что позволяет диагностировать недостаточность фермента 21-гидроксилаза.
- Определение в первом триместре концентраций 17-гидроксипрогестерона и андростендиона в крови беременной женщины, а также в околоплодных водах, полученных для исследования хорионических ворсин, а во втором триместре — в крови беременной и в водах, полученных с помощью амниоцентеза. Эти анализы дают возможность выявить недостаточность фермента 21-гидроксилаза. Кроме того, анализ околоплодных вод позволяет определить и концентрацию 11-дезоксикортизола в целях выявления недостаточности фермента 11-бета-гидроксилаза.
- Определение полового кариотипа и типирование генов тканевой совместимости (HLA) посредством изучения ДНК, полученную из хорионических ворсин, забор которых производится на 5 – 6-й неделе беременности по методике пункционной биопсии.
Неонатальный скриннинг (в период новорожденности) в России осуществляется с 2006 года. В соответствии с ним исследование содержания в крови 17-гидроксипрогестерона проводится у всех детей на 5-е сутки после рождения. Неонатальный скриннинг дает возможность своевременно и оптимально решать вопросы диагностики и терапии заболевания.
Читайте также: Кариотипирование — анализ для будущих мам и пап
Лечение
Всем больным с адреногенитальным синдромом назначается постоянная заместительная терапия глюкокортикоидными препаратами, позволяющими возместить дефицит содержания кортизола в организме и подавить (в соответствии с механизмом обратной связи) избыточную секрецию адренокортикотропного гормона. Для детей с незакрытыми зонами костного роста средством выбора является «Кортеф», представляющий собой гидрокортизон в таблетках. В подростковом возрасте и старше допускается лечение гормональными препаратами продленного действия — преднизолоном и дексаметазоном.
Препараты «Кортеф» и «Кортинефф» применяемые в лечении адреногенитального синдрома
При сольтеряющей форме заболевания дополнительно к глюкокортикоидам назначается препарат «Кортинефф», или флудрокортизон, представляющий собой синтетический гормон коры надпочечников с высокой минералкортикоидной активностью. Новорожденным, кроме флудрокортизона, необходимо добавление к обычному кормлению хлористого натрия в суточной дозе 1-2 грамма в виде подсоленной воды.
В целях предотвращения передозировки гормональных препаратов и подбора адекватных дозировок необходимы постоянный контроль физического развития и лабораторные исследования гормонального фона. Такими показателями в отношении глюкокортикоидной терапии являются данные темпов изменений роста, созревания костной ткани, массы тела и клиническая симптоматика вирильного синдрома, содержание в сыворотке крови 17-гидроксипрогестерона или андростендиона, а также выделение с мочой прегнатриола.
Об адекватности дозировок «Кортинеффа» можно судить по наличию и частоте срыгиваний, особенно «фонтанирующих», величине прибавки ребенка в весе, кожному тургору, аппетиту, а у детей старших возрастов — по величине артериального давления. Из лабораторных исследований объективное значение имеют уровень содержания в крови ионов натрия и калия, изменение активности ренина плазмы. Определение уровня последнего необходимо у всех больных, независимо от наличия и степени выраженности симптоматики потери солей.
Кроме консервативного лечения, у девочек в возрасте 1 – 2-х лет с классическими формами патологии осуществляется одноэтапная хирургическая (феминизирующая) пластика наружных половых органов. При значительной выраженности вирилизации через 1-2 года после первого менструального кровотечения, но до начала половой жизни предпринимается второй этап хирургического лечения, который заключается в обычной или комбинированной интроитопластике.
Адреногенитальный синдром в числе наследственных эндокринных заболеваний является наиболее частым. Однако своевременное его выявление и проведение адекватной терапии, чему особенно способствует неонатальный скриннинг, дают возможность обеспечить людей с этой патологией достаточно высоким качеством жизни.
Частые вопросы
Как выявить адреногенитальный синдром?
Исследование гормонального статуса (анализы крови, мочи) УЗИ органов малого таза и брюшной полости для выявления причин развития адреногенитального синдрома, оценки внутренних органов половой системы КТ и МРТ для исключения или подтверждения опухолевого процесса в надпочечниках
Как лечится адреногенитальный синдром?
Лечение Адреногенитальный синдром лечится при помощи гормонозаместительной терапии. При этом назначаются гормоносодержащие препараты, которые подавляют излишнюю выработку андрогенов. К ним относятся дексаметазон, преднизолон, кортизон.
Как проявляется адреногенитальный синдром у новорожденных?
Уже в первые дни жизни у новорожденного наблюдается обильная рвота, недостаточность кровообращения, потеря веса тела. Последующее обезвоживание приводит к серьезным нарушениям обмена калия и натрия, кислотно-щелочного равновесия. Вирильная форма сопровождается развитием мужских половых признаков у девочек.
Как выявить ВДКН?
Для диагностики необходимо выполнить генетический анализ. Генетическое исследование гена 21 гидроксилазы и поиск основных мутаций в нем часто применяется в качестве метода подтверждающей диагностики, когда есть клинические проявления заболевания и врач предполагает ВДКН.
Полезные советы
СОВЕТ №1
Обратитесь к эндокринологу для проведения комплексного обследования и выявления адреногенитального синдрома. Точный диагноз поможет назначить эффективное лечение и облегчить течение заболевания.
СОВЕТ №2
Изучите возможные методы лечения и поддерживающей терапии у специалистов. Это поможет вам понять, как облегчить симптомы и улучшить качество жизни при адреногенитальном синдроме.
СОВЕТ №3
Поддерживайте здоровый образ жизни, включая регулярные физические упражнения, сбалансированное питание и регулярные консультации с врачом. Это поможет уменьшить риск осложнений и поддерживать общее состояние организма.
